Подбор препаратов, действительно дающих улучшение состояния при наличии злокачественных новообразований, осуществить весьма проблематично. Множество из них оказывают серьезные побочные эффекты.

 

И актуальной на данный момент остается проблема подбора и комбинирования действенных препаратов, использование которых, по возможности, не даст осложнений.

Последние данные, затрагивающие эту проблему, касаются использования препарата ловастатина в комплексе с интерфероном. Согласно мнению доктора Stephen B. Cantrell,  такая терапия, получившая название режим NeoPlas, дала значительное облегчение симптомов и остановила распространение опухоли у двух пациентов: один из них страдал злокачественной фиброзной гистиоцитомой (MFH), второй - десмопластической опухолью (DSRCT) [News-Medical.Net “New cancer treatment stops aggressive sarcomas”, Published: Wednesday, 25-Feb-2009].

Подобную информацию можно встретить и на русскоязычных сайтах: «Цитотоксичность мевалоната, ловастатина и карминомицина в отношении человеческих злокачественных T-лимфобластов MOLT-4 in vitro» [www.nature.web.ru]; «Антиканцерогенное действие ловастатина в отношении индуцированных опухолей молочной железы у крыс»  [Чочиева А.Р. на https://www.rae.ru/use/pdf/2006/11/2006_11_30.pdf]; «Препараты, снижающие холестерин, защищают от рака» [www.cbio.ru].

Но механизм терапевтического действия ловастатина на злокачественные опухоли не ясен, кроме того, малоизвестно о его побочных эффектах для онкологических больных. Существуют противоречивые данные о токсичности и канцерогенности этого препарата, которые нельзя не учесть при выборе его как химиотерапевтического средства. К таким данным можно отнести: спор между учеными на сайте американского журнала JACC [“Statins, low-density lipoprotein cholesterol, and risk of cancer” of Alsheikh-Ali AA, Trikalinos TA, Kent DM, Karas RH.; and “Statin Treatment Does Not Cause Cancer” of Daniel Steinberg, MD, PhD]; «Гиполипидемические средства и рак» [www.Vitaminov.net].

В связи с противоречивостью данных о токсичности ловастатина и новизной самого факта его использования в лечении рака, эта статья представляет собой небольшое теоретическое исследование молекулярных аспектов действия препарата.

Гиполипидемический эффект ловастатина
Ловастатин является пролекарством-лактоном. В печени его лактоновое кольцо гидролизуется в активную оксикислоту. Оксикислота в боковой цепи придает ловастатину и его активным метаболитам стереоструктурное сходство с 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимом А (ГМГ-КоА). И он по конкурентному принципу блокирует НАДФ*Н-зависимую редуктазу ГМГ-КоА – фермент, катализирующий превращение ГМГ-КоА в предшественник холестерина – мевалоновую кислоту.

Ловастатин через 3-4 нед. курсового приема уменьшает в крови количество холестерина ЛПНП и липопротеинов промежуточной плотности на 25-45%, триглицеридов ЛПОНП – на 10-30%, повышает содержание холестерина ЛПВП на 8-10%.

Ловастатин оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, стабилизирует атеросклеротические бляшки и уменьшает их размер, подавляет тромбообразование, стимулирует фибринолиз и продукцию окиси азота в эндотелии. Такие не обусловленные гиполипидемическим действием эффекты ловастатина обозначают как плеотропные эффекты.

Ловастатин тормозит перикисное окисление ЛПНП, миграцию пенистых макрофагов в субэндотелиальное пространство, пролиферацию гладкомышечных клеток, снижает количество Т-лимфоцитов в липидной сердцевине атеросклеротической бляшки, увеличивает в ее покрышке содержание коллагеновых волокон и уменьшает активность металлопротеиназ, что повышает стабильность.

Пути противоопухолевого действия
1.    Блокада биосинтеза холестерина и, следовательно, зависящих от него синтезов стероидных половых гормонов, усугубляющих злокачественные опухоли органов репродуктивной системы человека;
2.    Уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения) и, следовательно, подавление выработки фактора роста PDGF тромбоцитами, который играет одну из ключевых ролей в неконтролируемой пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов;
3.    Подавление процесса метастазирования злокачественных опухолей за счет уменьшения активности матриксных металлопротеиназ (MMPs).

Пути токсического и канцерогенного воздействия:

1.  Токсичность в сочетании с некоторыми противоопухолевыми препаратами;
2.  Гепатотоксичность;
3.  Токсичность вследствие проникновения через гематоэнцефалический барьер;
4.  Миопатия в связи с нарушением трофики скелетных мышц;
5.  Токсическая миопатия;
6.  Подавление противоопухолевого иммунитета вследствие иммунодепрессивного эффекта.

Ловастатин является липофильным трициклическим лактоновым соединением. Лактоны, в свою очередь, являются прямодействующими канцерогенами.

Прямодействующие канцерогены являются генотоксическими и при растворении в жидкостях с высокой диэлектрической постоянной (в первую очередь, в воде) распадаются с образованием высокоактивных производных, содержащих в структуре избыточный положительный заряд (электрофильную группу).

Электрофильная группа взаимодействует с отрицательно заряженными (нуклеофильными) группами молекулы ДНК, образуя стабильную ковалентную связь между остатком канцерогена и компонентом ДНК. При репликации нуклеотид, связанный с остатком канцерогена, может быть неправильно считан ДНК полимеразой, что приводит к замене оснований (мутации).

Прямодействующие канцерогены нестойки, быстро распадаются до неактивных производных и поэтому практически отсутствуют в окружающей человека среде.

В экспериментах на животных эти соединения вызывают опухоли, как на месте введения, так и отдаленных органов.

Поэтому, при ингибировании белков (CYP3A4, гликопротеина-Р), ответственных за метаболизм активного β-гидроксикислотного метаболита, и его последующем накоплении в печени, повышается риск более высокой частоты возникновения мутаций в гепатоцитах. Эти мутации в норме должны устраняться механизмами репарации ДНК. Но эти механизмы могут быть нарушены вследствие патологического состояния организма или печени, в частности. Именно поэтому ловастатин нельзя назначать при раке, циррозе печени или гепатите.

Повышение концентрации активного метаболита ловастатина в кровотоке вследствие ингибирования гликопротеина-Р, может привести к мутациям в других частях организма.

Выводы
1.    Ловастатин, ингибирующий биосинтез холестерина, оказывает тем самым противоопухолевое воздействие при таких видах рака, развитие которых зависит от концентрации стероидных гормонов в организме. Среди таких видов рака, выделяют гормонозависимые и гормон - независимые типы. Молекулярной основой гормон - зависимого типа рака является уменьшение количества субстрата, который может взаимодействовать с рецепторами стероидных гормонов. Молекулярной основой гормон - независимого типа рака является наличие мутаций в гормонсвязывающем домене рецепторов, вследствие чего они приобретают способность взаимодействовать с другими стероидами, не проявляя специфической зависимости от данного гормона. Другие мутации, затрагивающие активность, в частности, андрогеновых рецепторов, включают амплификацию CAG повторов, длина которых оказывается обратно пропорциональной чувствительности к андрогенам;

2.    Вследствие тромбоцитопении, обусловленной приемом ловастатина, уменьшается концентрация фактора роста PDGF, являющегося протоонкогеном, и вырабатывающегося тромбоцитами. Этот фактор, при мутации в соответствующем гене из-за генотоксических канцерогенов, оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию опухолевых клеток;

3.    Ловастатин, понижающий активность металлопротеиназ, оказывает тем самым противоопухолевое действие посредством подавления метастазирования опухоли и процесса неоангиогенеза в ней;

4.     Ловастатин целесообразнее использовать при злокачественных опухолях органов репродуктивной системы человека (рак предстательной железы, рак молочной железы, рак эндометрия, герминогенные опухоли, инвазивные эпителиальные овариальные карциномы, слизистые карциномы яичников); при фиброзных, гладкомышечных саркомах,  карциномах толстого кишечника. Опасно использование ловастатина при раке печени из-за риска его усугубления и осложнения;

5.    Токсическое действие ловастатина обусловлено нарушением его метаболизма специальными белками (CYP3A4, гликопротеин-Р). Метаболизм может быть нарушен вследствие наличия в организме веществ, являющихся ингибиторами этих белков. Среди этих веществ могут быть препараты, обычно применяющиеся как противоопухолевые (метронидазол, силимарин, бромокриптин, пентазоцин, спиронолактон), а также гормоны или ферменты, вырабатывающиеся в ненормальном количестве при патологическом состоянии (прогестерон). Следствием токсического влияния является появление токсической миопатии, которая может привести к рабдомиолизу. Так как метаболизм ловастатина происходит в печени, то при раке печени противоопухолевый эффект сопряжен с токсическим, и его применение опасно;

6.    Ловастатин является прямодействующим канцерогеном, поскольку относится к лактонам. Его активный β-гидроксикислотный метаболит оказывает генотоксический эффект. Кроме того, ловастатин подавляет противоопухолевый иммунитет за счет общей иммунодепрессии. В случае, если нарушены процессы репарации ДНК, или их недостаточно для устранения мутаций (вследствие повышенной концентрации активного метаболита из-за нарушений метаболизма) применение ловастатина будет способствовать канцерогенезу. В случае, если не будет предусмотрен иммунодепрессивный эффект, ловастатин также будет способствовать канцерогенезу.